美國FDA之藥物評估與研究中心(CDER)對非臨床測試策略的觀點:傳統毒理學方法與新測試方法學(NAMs)



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更新日期:2020-05-19

       非臨床試驗是為了新藥在進入人體臨床試驗和上市之前所做的化合物安全性評估。儘管對於安全性評估沒有指定的研究類型與測驗次數,但每一種新的化合物或藥物都有其特性。在美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration, U.S. FDA)和國際醫藥法規協和會(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)的各式測試指導文件中都載明了傳統測試方法,包含了全動物試驗或是一些整合的體外試驗方法。雖然傳統的非臨床測試方法可以預測臨床結果,但仍必須致力於改善這些方法,以提高其對臨床結果的預測準確性。而隨著科學的進展,各種可用於非臨床測試的「新測試方法學」 (new approach methodologies, NAMs)也孕育而生,而這些新的方法也開始應用於新藥物開發過程之中。

      本研究發表於「法規毒理學和藥理學」(Regulatory Toxicology and Pharmacology)科學期刊,主要探討美國FDA下的藥物評估與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)的對於新測試方法學(NAMs)應用於藥物開發中的觀點,特別是在法規目的上NAMs所面臨的機會與挑戰。文中並列舉有哪些NAMs正應用於非臨床安全性評估,而這些方法是如何輔助或提升現有的測試方法。另外,美國FDA藥物評估與研究中心也會與利害關係人就NAMs進行溝通,同時致力於新測試方法學的研究,以提升FDA評估與管理的效率,並促進新藥的開發。

各種評估項目可使用之新測試方法學(正在發展中或已被接受)

評估項目

新測試方法學(NAMs)

安全藥理學(Safety Pharmacology)

全方位藥物性心律不整體外測試(The Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay , CiPA)、微腦(micro-brain)或腦部類器官(brain organoids)3D培養模型、體外氣液界面(ALI)細胞培養模型(In vitro air-liquid interface cell culture models)、腸細胞類器官(intestinal cell organoids)、類腎小管體外結構(in vitro kidney tubule-like structures)。

一般毒理學(General Toxicity)

微生理系統(microphysiological systems, MPS)、器官培養(organotypic cultures)、3D類器官、體外(in vitro)/電腦模擬(in silico)毒性預測工具、定量構效關係(quantitative structure activity relationship, QSAR)電腦模型、非哺乳物種的毒性測試(例如斑馬魚)。

致癌性(Carcinogenicity)

特定器官的短期毒性研究、在人類基因組資料庫(例如Cosmic, OMIM)探索癌症相關性、相關基因表現特徵、電腦模擬預測方法(in silico)、癌症標誌(hallmarks)與關鍵特徵的應用。

發育和生殖毒性(Developmental and Reproductive Toxicity)

胚胎幹細胞試驗(embryonic stem cell assays)、全胚胎培養試驗(whole embryo culture assays)、斑馬魚研究、青蛙胚胎致畸試驗-FETAX模型(frog embryo teratogenesis assay-Xenopus model)。

特殊毒性(Special Toxicity)

直接胜肽反應試驗(Direct peptide reactivity assay, DPRA)、ARE-Nrf2 螢光酶試驗(ARE-Nrf2 luciferase test method)、人體細胞株活化試驗(Human cell line activation test, h-CLAT)。

 

參考資料:An FDA/CDER perspective on nonclinical testing strategies: Classical toxicology approaches and new approach methodologies (NAMs) (Regulatory Toxicology and Pharmacology, 114(2020))

編譯:徐如欣研究助理 / 校稿:鄭獻仁博士、林嬪嬪代理所長